ブログ

Nov 22, 2023

腐敗の問題: アルツハイマー病における星状細胞の尿素サイクル?

1 luglio 2022 Cosa determina se gli astrociti svolgono un ruolo benefico o dannoso?

2022 年 7 月 1 日

アストロサイトがアルツハイマー病において有益な役割を果たすか有害な役割を果たすかを決定するものは何でしょうか? 確かに複雑ではあるが、6月10日のオンライン版「Cell Metabolism」に掲載された研究では、アンモニアを解毒する生化学的経路である細胞の尿素代謝に一部の責任があるとしている。 大田基礎科学研究所のジャスティン・リー氏とソウルの韓国科学技術研究院のフン・リュ氏率いる研究者らは、アストロサイトのAβの分解によりアンモニアが生成され、尿素サイクルを促進することを発見した。そして有毒な副産物、特に悪臭のある有機化合物プトレシンを生成します。 過剰なプトレシンは抑制性神経伝達物質GABAに変換され、シナプス伝達を弱め、記憶力を低下させます。 アミロイドーシスのマウスモデルでは、プトレシンの産生を阻害するとGABAレベルが正常に下がり、学習と記憶が救われました。

ガルベストンにあるテキサス大学医学部のサーガル・ガイクワッド氏は、この研究は重要であると述べた。 「反応性アストロサイトにおける尿素代謝をより深く理解することは、神経変性のメカニズムを理解する上で重要であることが判明する可能性がある」と彼は書いている（コメント全文は以下）。

Leeらは以前、アミロイドーシスマウスの反応性アストロサイトがGABAを排出することを報告していた。 GABAの生成を抑制すると、シナプスの興奮性と記憶力が回復した。 アルツハイマー病の脳でも、このグループは星状細胞の GABA が上昇していることを発見しました (2012 年 11 月の会議ニュース、2014 年 7 月のニュース)。 他の研究では、AD脳におけるアルギニンやプトレシンなどのポリアミンの過剰が記録されています（2021年5月のニュース; 2021年5月のニュース; Polis et al., 2021）。

AβからGABAへ 。 マウスの星状細胞では、オートファジーによって Aβ がアスパラギン酸とアンモニア (NH3) に分解されます。 これらは尿素回路に供給され、過剰なプトレシンが生成され、それが次に GABA になります。 [Ju et al.、Cell Metabolism のご提供]

この過剰な GABA の背後にあるものを解明するために、IBS の筆頭著者 Yeon Ha Ju は、新生仔野生型マウスの皮質から初代星状細胞を単離しました。 プトレシンの生化学的前駆体であるアルギニンとオルニチンは尿素回路の一部であるため、Juらはこの回路がAβに応答してどのように変化するかを調べた。 1 μM 合成オリゴマー Aβ42 に 5 日間曝露された星状細胞では、尿素サイクルが 2 倍に上昇しました。 特に、酵素オルニチンデカルボキシラーゼ 1 (ODC1) が上昇し、オルニチンを通常の最終生成物であるグルタミン酸ではなくプトレシンに変換しました。

Aβ はどのようにして尿素サイクルを促進したのでしょうか? Aβで処理された細胞はアスパラギン酸とアンモニアを蓄積し、両方ともサイクルに供給されます。 オートファジーを阻害すると、これらの代謝産物の量がほぼ制御レベルにまで低下したことから、オートファジーによる Aβ の分解により、このサイクルを推進する有毒な老廃物が生成されることが示唆されました。

短いヘアピン RNA を使用して尿素サイクル酵素、特に ODC1 を抑制すると、プトレシンの量が半減し、GABA が対照星状細胞で見られるレベルに戻りました。 さらに、ODC1 を阻害すると、酸化ストレスの一因となる GABA 生成の有毒な副産物である過酸化水素 (H2O2) が抑制されます。 また、GABA 生成のもう 1 つの副産物であるアンモニアも減少しました。 このことは、Aβに応答する有毒なフィードバックループの存在を示唆しており、プトレシンとGABAの合成によりアンモニアが生成され、このループがさらに促進される。

Aβはプトレシンを増強します。野生型マウスの海馬（左）にはオルニチンデカルボキシラーゼ1（緑色）がほとんどありませんが、APP/PS1マウスの反応性アストロサイト（右）ではプトレシンを作る酵素が高度に発現しています。 [Ju et al.、Cell Metabolism のご提供]

これは生体内でも起こりますか？ 野生型マウスでは、免疫染色により ODC1 はほとんど検出されませんでしたが、APP/PS1 マウスの海馬の反応性星状細胞には酵素が豊富に存在していました。 培養星状細胞と同様に、shRNA で星状細胞の ODC1 を阻害すると、プトレシンと GABA が正常レベルに戻りました。 また、炎症マーカー GFAP の発現が減少し、より短いプロセスで恒常性のある細胞形状に戻ることからわかるように、星状細胞も落ち着きました。 シナプス伝達が回復し、マウスは野生型と同じように、短期空間記憶の尺度であるY字迷路を学習した。 長期空間記憶の尺度である受動的回避テストでは、治療によりパフォーマンスは向上したが、野生型レベルには戻らなかったと科学者らは報告した。

「我々の発見に基づいて、ADではODC1阻害が毒性反応性アストロサイトをAβ解毒アストロサイトに変えると我々は提案する」と著者らは書いている。

驚くべきことに、ODC1 サイレンシングから 4 週間後、マウスの神経突起斑の数は、未治療の APP/PS1 マウスの約半分でした。 培養星状細胞での実験では、ODC1を阻害するとアミロイド前駆体タンパク質のアミロイド形成性切断が抑制され、非アミロイド形成性切断が促進されることが示されました。 メカニズムは不明です。

しかし、これらの発見はアルツハイマー病に関連しているのでしょうか? 共著者であるボストン大学のJunghee Lee氏は、死後のアルツハイマー病の反応性星状細胞と対照海馬の尿素サイクル酵素を染色した。 マウスと同様に、AD では ODC1 が高度に上昇し、対照脳よりも約 2.5 倍高かった。

ODC1は潜在的な治療標的となる可能性があると著者らは示唆している。 薬理学的な ODC1 阻害剤であるジフルオロメチルオルニチン (DFMO) が存在し、特定の種類の癌で評価されていますが、非常に有毒です。 このデータは、小分子阻害剤やアンチセンスオリゴなど、より優れたODC1阻害戦略を開発する必要性を示唆していると著者らは指摘している。

ニューヨーク州ロチェスター大学医療センターのM.ケリー・オバニオン氏は、この研究は説得力のある物語を語っていると述べたが、アルツハイマー病の脳の状況はこれらのモデルシステムよりも複雑であると警告した。 たとえば、神経炎症は星状細胞の代謝に影響を与えることが知られており、状況が変わる可能性があります。 Gaikwad氏は、病理学的タウ、酸化ストレス、老化などの他の要因がアルツハイマー病脳のアストロサイトに影響を与えている可能性があることに同意した。 彼は、アストロサイトの尿素代謝の変化が老化に関連しているかどうかをテストすることを提案しました。老化は、彼が以前にADの神経毒性に寄与していることを発見しました（2021年7月のニュース）。—マドリン・ボウマン・ロジャース

この重要な研究で、Ju et al. らは、通常の条件下では星状細胞の尿素代謝は非周期的であり、細胞ストレス、すなわち Aβ にさらされると反応性星状細胞では周期的になることを示しました。

病理学的刺激にさらされると、アストロサイトが反応性を増し、タンパク質凝集体を除去することはよく知られています。 しかし、Aβ や病的なタウ曝露による慢性的な細胞ストレスは過剰活性化を引き起こし、細胞は神経毒性反応性アストロサイトになります。 反応性アストロサイトはアルツハイマー病を含む多くのヒトの神経変性疾患で広く見られるため、今回の研究は非常に関連性が高い（Liddelow et al., 2017）。

これに関連して、我々や他の研究者らは、アストロサイトの老化が、アルツハイマー病や前頭側頭型認知症の一因となる有益な機能の喪失と神経毒性機能の獲得に関連していることを実証した（Gaikwad et al., 2021; Cohen and Torres, 2019）。 周期的尿素代謝が星状老化やアルツハイマー病の脳病理に関連しているかどうかを理解することは興味深いでしょう。

さらに、著者らは、星状細胞オルニチンデカルボキシラーゼ-1 (ODC1) が、神経毒性を引き起こす尿素サイクルの副産物である GABA の過剰産生にとって重要な上流酵素であることを実証しました。 彼らは、ODC1 の阻害に DFMO (ジフルオロメチルオルニチン) を使用し、AD マウス モデルにおいて ODC1 阻害が行動障害を改善することを示しました。

著者らは、病理学的タウへの曝露、酸化ストレス、老化などの他の細胞ストレス要因も同様にアストロサイトに影響を与えるかどうかも調査していればよかったと思われる。

この研究には、ODC1阻害剤としてのDFMOの使用など、多くの制限もあります（DFMOには非特異的活性、DFMOの副作用、ODC1の長期阻害における課題があることが示されています）。 特異的な ODC1 阻害剤を開発するための今後の研究が保証されます。

結論として、Ju らの研究は次のように述べています。 これは、AD の病態生理学における星状細胞 - 尿素代謝の関与についてのより良い理解を提供します。 反応性アストロサイトにおける尿素代謝をより深く理解することは、神経変性のメカニズムを理解する上で重要であることが判明する可能性があります。

リデロウ SA、グッテンプラン KA、クラーク LE、ベネット FC、ボーレン CJ、シルマー L、ベネット ML、ミュンシュ AE、チョン WS、ピーターソン TC、ウィルトン DK、フルアン A、ネイピア BA、パニッカー N、クマール M、バックウォルター MS、ローウィッチ DH 、Dawson VL、Dawson TM、Stevens B、Barres BA.神経毒性反応性アストロサイトは活性化されたミクログリアによって誘導される 。 自然。 2017 1 26;541(7638):481-487。 Epub 2017 1 18 PubMed。

Gaikwad S、Puangmalai N、Bittar A、Montalbano M、Garcia S、McAllen S、Bhatt N、Sonawane M、Sengupta U、Kayed R. タウオリゴマー誘導性の HMGB1 放出は、アルツハイマー病および前頭側頭型認知症に関連する細胞老化および神経病理に寄与する 。 Cell Rep. 2021 Jul 20;36(3):109419。 パブメッド。

Cohen J、Torres C.アストロサイトの老化：証拠と重要性 。 老化した細胞。 2019 6 月;18(3):e12937。 Epub 2019 2 27 PubMed。

コメントをするには、ログインまたは登録する必要があります。

注釈を作成するには、ログインまたは登録する必要があります。